Dans la première saison, MillenniuM (avec deux « M » majuscules, représentant le nombre 2000 en écriture romaine, année symbolique de l'Apocalypse) relate les enquêtes de Franck Black, ancien criminologue du FBI désormais retraité. Black est affublé d'une caractéristique étrange qu'il appelle sa "malédiction" (voir épisode : la malédiction de Franck Black). En présence d'un lieu du crime, il a des visions floues et stroboscopiques qui le renseigne sur la personnalité du tueur, ses angoisses, ses désirs.
Installé à Seattle avec sa femme Catherine et sa fille Jordan dans une paisible maison jaune, Franck Black continue néanmoins ses enquêtes en tant que consultant auprès du groupe MillenniuM, spécialisé dans les affaires de tueurs en série les plus énigmatiques.
Passée une première saison où Franck Black se voit confronté à des assassins aux méthodes les plus sophistiquées, la série prend une tournure plus fantastique en nous révélant qu'un combat invisible entre anges et démons se cache derrière l'émergence du Mal en cette fin de millénaire, prélude à l'Apocalypse.
Franck Black est secondé en cela par Peter Watts, membre du groupe et non candidat, comme Franck Black, également chargé de le superviser et de juger ses capacités à intégrer le groupe.
On apprend au fil des épisodes que le discret personnage de Peter Watts a occupé pendant dix ans le poste de directeur-adjoint du FBI, avant de démissionner suite à une profonde dépression occasionnée par la découverte d'un bébé mutilé. Ses connaissances semblent vastes, de la criminologie à la médecine aux langues étrangères (il parle couramment l'allemand), mais son aptitude à dresser des profils de tueurs se révèle bien moins aiguë que celle de Franck Black.
Ainsi, le véritable but du groupe MillenniuM, en réalité une société ésotérique, serait de choisir soigneusement ses membres en les confrontant au Mal, afin de choisir les élus destinés à survivre à l'Apocalypse prévue pour l'an 2000. On trouve deux courants au sein du groupe, les Chouettes et les Coqs, le premier défendant la thèse du cataclysme de l'an 2000.
La seconde saison amorce ainsi un virage radical où prophéties et évènements bibliques sont revisités (l'Arche de Noé), délaissant le principe de la chasse aux tueurs en série de la première saison, en réalité simple surface de l'iceberg d'un plan manichéen bien plus universel.
À la base, MillenniuM s'inspire d'un véritable groupe de retraités du FBI, sobrement intitulé le « Groupe de l'Académie ». Ses activités n'ont bien sûr rien d'ésotérique. Le groupe loue ses services à des sociétés privées.
À la manière d'une initiation ésotérique, la série est ainsi truffée de symboles mystiques uniquement compréhensibles par les initiés, tel l'ouroboros, ce serpent se mordant la queue représentant le cycle de l'univers, adopté par le groupe pour le représenter.
Si certains films traitent déja de la traque de tueurs en série (Le silence des agneaux...), rares sont, avant la diffusion de MilleniuM, les séries mettant en scène des profileurs. Fox Mulder, personnage principal des X-Files, exerce dans certains épisodes cette activité notamment via l'assassin Luther Lee Boggs dans l'épisode Le message. Le caractère du profileur affublé de visions sera récupéré quasi trait pour trait, mais dans une version moins noire, oppressante et, finalement, plus édulcorée par la série Profiler.
Après la diffusion du dernier épisode de la série, le 21 mai 1999, les téléspectateurs ont tout de même pu retrouver le personnage de Franck Black dans l'autre série créée par Chris Carter, X-Files, aux frontières du réel. Dans le quatrième épisode de la septième saison, intitulé Millenium et diffusé le 28 novembre 1999 sur la Fox, les agents Fox Mulder et Dana Scully sont en effet amenés à faire équipe avec lui, à enquêter sur le groupe MilleniuM et à empêcher leurs desseins apocalyptiques au passage du nouveau millénaire.
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